BARN ALK + ANAPLASTISK STORCELLIG LYMFOM: PRECISION MOLEKULÄR TERAPEUTIK OCH IMMUNOTERAPI

BARN ALK + ANAPLASTISK STORCELLIG LYMFOM: PRECISION MOLEKULÄR TERAPEUTIK OCH IMMUNOTERAPI

ALK-positivt anaplastiskt storcelligt lymfom (ALK+ ALCL) är en distinkt typ av aggressivt T-cell non-Hodgkins lymfom med hög frekvens i barndomen och är den vanligaste typen av storcelligt lymfom hos ungdomar. ALK+ ALCL kännetecknas av överuttryck och aktivering av ALK-kinas på grund av kromosomala translokationer vilket resulterar i det chimära NPM-ALK-onkoproteinet. Den potentiella rollen av ALK-signalering i antitumörimmunsvar har inte undersökts hittills, trots immunterapins avgörande roll i modern cancerterapi. Våra preliminära data från molekylära har vi visat NPM-ALK:s roll i immunchackpoint-reglering (PD-L1). Vi undersöker för närvarande den framväxande rollen för två potentiella mål för NPM-ALK, nämligen cGAS-STING-signalering och SAMHD1, i antitumörimmunsvar. Särskilt upptäckte vi för första gången nya mutationer av SAMHD1 samt STING-signalvägsgener i patientprover med ALK+ ALCL. De funktionella effekterna av dessa mutationer förtjänar verkligen ytterligare undersökning. Därför är fortsättningen av detta projekt viktigt för att undersöka mekanismerna bakom effekterna av NPM-ALK på antitumörimmunsvar med fokus på SAMHD1 och cGAS-STING-signalering. Vi kommer också att fortsätta NGS-baserade diagnostiska analyser på stora kohorter av patienter med pediatrisk ALK+ ALCL i syfte att identifiera nya genetiska förändringar med biologisk och klinisk betydelse. Slutligen kommer vi att fortsätta våra pågående prognostiska studier i ALK+ ALCL. De förväntade resultaten kommer att avslöja rollen av NPM-ALK i immunmodulering och kan också avslöja nya mål för molekylär terapi och immunterapeutiska tillvägagångssätt hos pediatriska patienter med återkommande ALK+ ALCL som syftar till att bota sjukdomen. Dessutom förväntar vi oss att etablera nya prognostiska och prediktiva biomarkörer som bättre skulle stratifiera de pediatriska patienterna med ALK+ ALCL för optimala behandlingsalternativ.