GRK2243 Symposium Understanding Ubiquitylation: From Molecular Mechanisms to Disease

Varje cell i vår kropp behöver producera proteiner för att fungera korrekt – men lika viktigt är förmågan att bryta ner proteiner som cellen inte längre behöver. Utan denna reningsprocess störs den känsliga balansen inuti cellen. Denna uppgift hanteras av ett system som kallas ubiquitin-proteasomsystemet (UPS), som använder specialiserade enzymer som kallas ubiquitinligaser för att märka och bryta ner oönskade proteiner. I tidigare arbete upptäckte vi att en förening som heter UM171, känd för att expandera blodbildande stamceller, aktiverar ett specifikt ubiquitinligas som kallas Cul3KBTBD4 (KB4). Detta leder till nedbrytningen av ett proteinkomplex som kallas CoREST, vilket i sin tur hjälper till att expandera hematopoetiska stam- och progenitorceller (HSPC) i laboratoriekulturer. Överraskande nog fann vi att muterade former av KB4, som ses i den aggressiva hjärntumören medulloblastom hos barn, också bryter ner CoREST-komplexet – men i detta fall kapas processen på ett skadligt sätt. Eftersom denna signalväg överlappar med vad vi observerade i stamceller, använde vi HSPC som modell för att studera hur den muterade KB4 kan bidra till tumörutveckling. Våra experiment visade att KB4-mutationerna störde normal stamcellsutveckling, vilket ledde till en överproduktion av vissa blodkroppar (myeloida celler) och färre röda blodkroppar (erytroida celler). Vi undersökte sedan läkemedel som kunde reversera dessa effekter och fann att klass I HDAC-hämmare var effektiva. Dessa hämmare fungerar sannolikt genom att störa interaktionen mellan mutanten KB4 och CoREST-komplexet. Viktigt är att HDAC-hämmaren kunde korrigera den utvecklingsobalans som orsakades av mutanten KB4 – men utan att påverka normala celler. Detta tyder på en potentiell riktad behandlingsstrategi. Sammantaget visar vår studie hur modellering av cancermutationer i stamceller inte bara kan avslöja hur dessa mutationer driver sjukdomen utan också hjälpa till att identifiera nya terapeutiska metoder.

Jag vill bidra

Fotbollströjefredag 29 maj

För företag

Ge en gåva – få skattereduktion

Om barncancer

Råd och stöd

För forskare och vårdpersonal

Forskning